ژنتیک اوتیسم

به دنبال ژنتیک اوتیسم ؛ سفری به دنیای ژن ها!

اوتیسم که با ترکیبی از ناهنجاری‌ها در زبان، شناخت اجتماعی و انعطاف‌پذیری ذهنی شناخته می‌شود؛ بیماری نیست بلکه یک سیستم توسعه عصبی است که معمولا به عنوان اختلال طیف اوتیسم (ASD) شناخته می‌شود. در دهه گذشته ده‌ها ژن حساسیت به ASD شناسایی شده است که در مجموع ۲۰-۱۰ درصد موارد ابتلا به ASD را تشکیل می‌دهند. اگرچه این یافته‌ها نشان می‌دهد که ASD از نظر اتیولوژیکی ناهمگن است؛ اما سرنخ‌های مهمی در مورد پاتوفیزیولوژی آن ارائه می‌دهد.

 رویکردهای ژنتیکی متنوع شواهدی را در مورد اختلال در مسیرهای اصلی بیولوژیکی ارائه می‌دهد که بسیاری از آن‌ها نیز در سایر اختلالات رشد عصبی متحد نقش دارند.

شناختن ژن‌های درگیر در ASD ابزاری اساسی برای تحقیق در خصوص ویژگی‌های ASD و ویژگی‌های عصبی و شناختی مشترک در سراسر اختلالات بالینی متمایز، با هدف اتصال ژن به مدارهای مغز به عملکرد شناختی، در اختیار ما قرار می‌دهد.

ژنتیک اوتیسم، یک دهه پیشرفت

از بسیاری جهات، اتیسم یک بیماری مرموز است؛ زیرا شامل ناهنجاری‌های اساسی در شناخت اجتماعی و زبان است. هردو در آن‌چه ما را انسان می‌کند مهم است. به همین دلیل، درک اوتیسم تاثیر مهمی بر دانش بنیادی ما از این فرآیندهای اساسیِ شناختی خواهد داشت. علاوه بر این نقش حیاتی آشکاری که چنین درک مکانیکی‌ای در توسعه درمانی دارد، بسیار زیاد است.

تا دهه گذشته تقریبا هیچ چیزی در مورد اساس عصب‌شناسی اختلال طیف اوتیسم (ASD) شناخته نشده بود. هیچ آسیب‌شناسی عصبی پایداری وجود نداشت. دهه گذشته انفجاری از یافته‌های ژنتیکی را درباره ASD به ارمغان آورده است. ASD بیش‌تر از سایر اختلالات عصبی-روان‌پزشکی شایع است، به طوری که اکنون در ۱۰% تا ۲۰% موارد از علت آن آگاهی داریم.

تعریف و تکامل ASD: 

اوتیسم یک سندرم عصبی-روان‌پزشکی در رشد است که قبل از سه سالگی بروز می‌کند. مفهوم‌سازی اساسی این اختلال مبتنی بر مشاهده‌ی اولیه‌ی کانر در سال ۱۹۴۳ است، جایی که او ۱۱ کودک مبتلا به اوتیسم را توصیف کرد. اکثرا پسران با ترکیبی از نارسایی شدید زبان اجتماعی و متغیر و وجود رفتارهای محدودکننده‌ی تکراری تشخیص داده شدند.

کانر تحقیقات جالب زیادی را بر اساس این مطالعات موردی انجام داد. از جمله شناسایی اندازه بزرگ سر در حدود نیمی از افراد و فرضیه پایه ژنتیکی بیولوژیکی این اختلال. با این حال، تا اوایل دهه هشتاد، اتیسم یک اختلال مشخص در کتابچه‌های تشخیص روان‌پزشکی در نظر گرفته نمی‌شد و اکثریت آن را بیولوژیکی نمی‌دانستند.

ژنتیک اوتیسم: نقش جهش‌های نادر در برابر چندشکلی‌های رایج در ASD

مجموعه‌ای از یافته‌های مهم طی چهار سال گذشته به روشنی این مفهوم را که علت اصلی اوتیسم در اثر ترکیبات متداول است با شناسایی تعداد زیادی جهش نادر و غیر تکرار شونده که منجر به ASD می‌شود، به چالش می‌کشد.

در همان زمان مطالعات همراهی کل ژنوم با انواع متداول، اگرچه تعداد کمی مکان با مقادیر تاثیر بسیار کوچک را شناسایی می‌کند، اما نتایج تکرار شده مستقیمی نداشته است. این جهش‌های نادر، عمدتا به شکل تنوع ساختاری کروموزومی زیر میکروسکوپی، اکنون به نام انواع تعداد کپی (CNV) شناخته شده است که تا ۱۰% موارد اوتیسم ایریوپاتیک (مواردی که فاقد همسان بالینی مشخص هستند) را تشکیل می‌دهد.

از آن‌جا که CNVها مقدار تاثیر بالایی دارند، و در نتیجه برای ایجاد ASD کافی تصور می‌شوند، پیش‌بینی می‌شود که به طور قابل‌توجهی تناسب تولید مثل را کاهش می‌دهند. مطابق با این مورد، این CNV اتفاقی اغلب از والدین منتقل نمی‌شود. بلکه در عوض در خط جوانه‌زا رخ می‌دهد. با این‌حال در برخی موارد مانند CNV در۱۶P11 و CNV در۱۵q11-13  از والدین بدون تاثیر منتقل می‌شود تا باعث ایجاد اختلال در فرزندان شود. مکانیسم ژنتیکی یا اپی‌ژنتیکی کاهش نفوذ برای ASD در والدین جهش دهنده مشخص نیست. این احتمال نیز وجود دارد که والدین ناقل چنین CNVای دارای فنوتیپ‌های عصبی روان‌پزشکی یا شناختی ضعیف‌تری باشند که هنوز به طور منظم شناسایی نشده‌اند.

ژنتیک اوتیسم : تنوع مولکولیASD

چندین بررسی اخیر خلاصه‌ای از لیست در حال رشد ده‌ها نوع ژنتیکی رایج و نادر را که با ASD در سطوح مختلف شواهد آماری مرتبط بوده‌اند را نشان می‌دهد. بارزترین نتیجه‌گیری کلی از همه‌ی مطالعات ژنتیکی منتشر شده، ناهمگنی فوق‌العاده علت شناختی ASD است. هیچ ژن خاصی برای اکثر ASD به شمار نمی‌آید. بلکه حتی رایج‌ترین اشکال ژنتیکی بیش از ۱% تا ۲% موارد نیست. علاوه بر این، این ژن‌ها از جمله آن‌هایی که قبلا ذکر شد، نشان دهنده تنوع مکانیسم‌های مولکولی است. از جمله آن چسبندگی سلول، آزاد شدن وزیکول سیناپسی و انتقال عصبی، ساختار سیناپسی، پردازش/اتصال RNA و پروتئین وابسته فعالیت است. از یک طرف این نباید تعجب‌آور باشد؛ زیرا اوتیسم بر اساس مشاهده شناختی و رفتاری تعریف می‌شود، نه علت‌شناسی. از طرف دیگر، تنوع مکانیسم بالقوه و کمبود ظاهری جهش برای ASD این سوال را ایجاد می‌کند که آیا ASD حتی باید به عنوان یک اختلال واحد دیده شود؟

بنابراین، این‌که آیا ژن‌های مختلف درگیر در اوتیسم ممکن است در مسیرهای مشترک همگرایی داشته باشند، یک سوال مهم برای درک اوتیسم و توسعه‌ داروهای جدید است.