معماری ژنتیک اختلال طیف اوتیسم (۲) : ناهنجاری های کروموزومی

در این مقاله به توصیف ناهنجاری های کروموزومی نادر خواهیم پرداخت.

 ناهنجاری های کروموزومی نادر (معماری ژنتیک اختلال طیف اوتیسم)

کاریوتیپ، نحوه ی آرایش کروموزوم ها را از نظر سیتوژنتیکی را در ۵٪ افراد مبتلا به ASD نشان می دهد. نظرسنجی قبلی ما چنین ناهنجاری هایی را در۱۲۹ از ۱۷۴۹  مورد ارزیابی شده (۷٫۴٪) اختلال طیف اوتیسم را نشان دادند.

مطالعات اخیر در مورد اختلال طیف اوتیسم ایدیوپاتیک، چنین تغییرات سیتوژنتیکی را در ۱۸ از ۳۱۳ مورد متوالی (۵٫۸٪) و ۱۹ از ۸۵۲ مورد  که برای آزمایش ژنتیکی بالینی ارجاع شده است (۲٫۲٪)، گزارش کرده است.

تغییرات کاریوتایپی بزرگ و نامتعادل بیشتر در موارد ASD همراه با دیسمورفولوژی(بدشکلی) همراه است. شناسایی تغییرات متعادل نیز می تواند برای مشاوره ژنتیک مهم باشد؛ زیرا می تواند زمینه ساز بازآرایی های نامتعادل بعدی شود.
در حالی که تغییرات ساختاری برای هر کروموزوم مشاهده شده است اما بیشتر آن ها نادر هستند و برقراری ارتباط  آن ها با ASD و اثبات آن دشوار است، اما تعداد کمی از آن ها معمولاً اتفاق می افتد به اندازه کافی برای اثبات عوامل خطر ASD وجود دارد.

ناهنجاری های کروموزومی نادر ،ناهنجاری سیتوژنتیک رایج در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم

رایج ترین ناهنجاری سیتوژنتیک در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم  که در ۱ از ۳ مورد تشخیص داده شده، گزارش شده است مربوط به همانندسازی ۱۵q11-q13 (از آلل مادری) در منطقه سندرم Prader-Willi / Angelman است. سایر آنیوپلوئیدها در ASD شامل تریزومی ۲۱ است: ۴۵ کروموزومی می باشند. سندرم X ترنر ۴۷، XYY و ۴۷، XXY می باشند.

تغییرات نادر تعداد کپی ها

تغییرات خود به خودی و برخی از CNV های ارثی خیلی کوچک برای تشخیص توسط کاریوتایپ می توانند در ۱۰٪ موارد بررسی شده به آسیب پذیری ژنتیکی در برابر ASD کمک کنند. CNV ها می توانند شامل یک ژن واحد باشند و در سطح توالی جهش عمل کنند یا می توانند چندین ژن را به عنوان بخشی از یک اختلال ژنومی در بر بگیرند. غربالگری CNV نشان می دهد که یک روش سریع برای شناسایی تغییرات کوچک و بزرگ مرتبط با حساسیت به ASD است.

میزان نقش CNV در ASD

برای تعیین میزان نقش CNV در ASD، از پلتفرم های مختلفی برای میکروآرایه ها استفاده می کنند، همچنین مطالعات و گزارش های موردی نیز وجود دارد. خانواده های مورد بررسی شامل یک یا چند عضو (به ترتیب خانواده های سیمپلکس یا مالتی پلکس) بودند که حداقل معیارهای استاندارد ASD را داشتند. در جدول ۱ خلاصه داده های CNV از دو مطالعه جامع تاکنون انجام شده است. این مطالعات تحقیقاتی موارد دقیقاً مشخص شده با اوتیسم را بررسی می کند و برخی از CNV ها را که به عنوان جایگاه خطر شناخته می شوند و دفعات وقوع آن ها (همه به صورت جداگانه کمتر از ۱٪) در موارد ASD برجسته می کند. این دو مطالعه نشان دهنده نقاط میانی از گروه های بزرگ است که داده های جدید CNV برای آن ها داده های ارائه شده در جدول ۱ را بیشتر اصلاح می کند.

معماری ژنتیکی در ASD. چهار گروه از عوامل خطر ژنتیکی نادر و سهم تخمین زده شده آن ها در ASD نشان داده شده است. ناهنجاری های نادر و رایج انواع ژنتیکی ممکن است تظاهرات بالینی را تغییر دهند یا تحت یک مدل آستانه کار کنند. همپوشانی فنوتیپی و ژنوتیپی با سایر موارد تشخیصی وجود دارد. سهم ژنتیکی در ASD همچنین می تواند از تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم ژن ها و پروتئین ها از تأثیرات محیطی ناشی شود.  فهرست وب مشارکت کنندگان ژنتیکی در ASD شامل AutDB http://www.mindspec.org/autdb.html، تنظیم مجدد کروموزوم اوتیسم پایگاه داده http://projects.tcag.ca/autism، پایگاه داده ژن SFARI ،https://gene.sfari.org/autdb ، بانک اطلاعات عدم تعادل کروموزومی و فنوتیپ در کنسرسیوم انسان ها با استفاده از منابع Ensembl (DECIPHER)http://decipher.sanger.ac.uk،استانداردهای بین المللی آرایه های سیتوژنومی پایگاه داده (https://www.iscaconsortium.org) و پایگاه داده ژنتیک اوتیسم (AGD)

یافته های مرتبط با این مطالعات و سایر مطالعات عبارتند از:

(۱) نسبت CNV های تشکیل شده به صورت خود به خودی در خانواده های اختلال طیف اوتیسم سه الی پنج برابر بیشتر از گروه شاهد است و در برخی از مطالعات بین خانواده های سیمپلکس و مالتی پلکس این نسبت متفاوت می باشد. این  حالت شبیه سایر اختلالات ارثی پیچیده است که شواهدی از سازوکارهای مختلف را در زمینه موارد پراکنده و خانوادگی فرض می کند.

(۲) بسیاری از افراد با اشکال سندرمی ASD دارای CNV جدید هستند.

(۳) برخی از افراد مبتلا به ASD دارای دو یا چند CNV جدید هستند و معمولاً تظاهرات بالینی شدیدتری دارند.

(۴) حداکثر ۴۰٪ CNV های خاص خانواده از والدین ظاهراً غیر ASD به ارث می رسند که سازگار با سطح نفوذ ناقصی می باشند.

(۵) برخی از CNV های خود به خودی ارثی در همان مکان در میان افراد غیر مرتبط تشدید می یابند. برخی از این CNV ها همزمان با اختلالات شناخته شده ژنومی هستند، در حالی که برخی دیگر شامل ژن های مرتبط با ASD یا تاخیر رشد و نقص ذهنی هستند.

در مطالعات ASD ایدیوپاتیک، شایع ترین ناهنجاری های کروموزومی مربوط به پدیده حذف / داپلیکیشن(همانندسازی) کروموزوم می باشد.

این CNV همچنین در موارد ASD همراه با دیسمورفولوژی، در موارد غیر ASD با تاخیر رشد و یا چاقی، در افراد با اختلالات روانپزشكی غیر ASD مختلف و در برخی از افراد به ظاهر تحت تأثیر مشاهده می شود.

حذف ۱۶p11.2 شایع تر از پدیده همانندسازی می باشد(نزدیک به ۱۰۰٪ برای هر دو مورد اختلال طیف اوتیسم)

(۶) غنی سازی برای CNV های غنی از ژن و به ویژه CNV که شامل ژن های پیچیده سیناپسی عصبی است وجود دارد.

(۷)  در حالی که به نظر می رسد تعدادی از CNV ها شامل مناطق haploinsufficient(مدلی است که در ژنتیک برای نشان دادن حالت غالب در ارگانیسم های دیپلوئید استفاده می شود.) کافی باشد یا به طور غالب عمل می کنند، درحالیکه موارد دیگر به نظر می رسد با فروپاشی عمل می کنند، مانند PCDH10  DIA1 و NHE926 – شناسایی شده توسط مطالعه در خانواده های خویشاوندی ASD و CNV های هموزیگوت نادر که هر دو نسخه از این ژن ها را حذف کرد.

این احتمال وجود دارد که CNV های مختلف بسته به حساسیت دوز و عملکرد ژن ها که تحت تأثیر قرار دارند، نفوذ متفاوتی برای ASD از خود نشان دهند. برخی CNV ها تأثیر زیادی در بیان ASD دارند (به عنوان مثال، تکرار ۱۵q11 – q13). این ها به طور معمول از نظر د نوو ، علائم ASD شدیدتری ایجاد می کند و در میان ASD پراکنده شیوع بیشتری دارد. سایر CNV ها دارای اثرات متوسط ​​یا خفیف هستند (به عنوان مثال، حذف ۱۵q11.2) که احتمالاً برای انتقال فنوتیپ از آستانه ASD به سایر عوامل ژنتیکی (یا غیر ژنتیکی) نیاز دارند. برخی از این CNV ها بیان فنوتیپی متغیری را نشان می دهند در سایر اختلالات، یا در بستگان غیر ASD و برخی از افراد کنترل مشاهده می شود.